Carcinogénesis, mutagénesis y alteración de la fertilidad

No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico del clorhidrato de bupivacaína. No se ha determinado el potencial mutagénico ni el efecto sobre la fertilidad del clorhidrato de bupivacaína.

Embarazo

No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. El clorhidrato de bupivacaína en inyección de dextrosa, USP debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. El hidrocloruro de bupivacaína produjo toxicidad en el desarrollo cuando se administró por vía subcutánea a ratas y conejas preñadas a dosis clínicamente relevantes. Esto no excluye el uso de hidrocloruro de bupivacaína en inyección de dextrosa, USP a término para anestesia o analgesia obstétrica.

El clorhidrato de bupivacaína se administró por vía subcutánea a ratas en dosis de 4,4, 13,3 y 40 mg/kg y a conejos en dosis de 1,3, 5,8 y 22,2 mg/kg durante el periodo de organogénesis (desde la implantación hasta el cierre del paladar duro). Las dosis elevadas son aproximadamente 30 veces superiores a la dosis máxima diaria recomendada en humanos (MRHD) de 12 mg/día sobre la base de mg de dosis/m 2 de superficie corporal (BSA). No se observaron efectos embriofetales en ratas a la dosis alta que provocó un aumento de la letalidad materna. Se observó un aumento de las muertes embriofetales en conejos a la dosis alta en ausencia de toxicidad materna, con un nivel de efectos adversos no observados fetales aproximadamente 8 veces superior a la MRHD en base a la BSA.

En un estudio de desarrollo prenatal y postnatal en ratas (dosificación desde la implantación hasta el destete) realizado con dosis subcutáneas de 4,4, 13,3 y 40 mg/kg, se observó una disminución de la supervivencia de las crías con la dosis alta. La dosis alta es aproximadamente 30 veces superior a la MRHD diaria de 12 mg/día en base BSA.

Parto y alumbramiento

La anestesia espinal tiene un uso reconocido durante el parto. El clorhidrato de bupivacaína, cuando se administra correctamente, por vía epidural en dosis de 10 a 12 veces superiores a las utilizadas en anestesia raquídea se ha utilizado para analgesia y anestesia obstétrica sin evidencia de efectos adversos en el feto.

La anestesia regional ha provocado hipotensión materna. Los anestésicos locales producen vasodilatación al bloquear los nervios simpáticos. Elevar las piernas de la paciente y colocarla sobre su costado izquierdo ayudará a prevenir descensos de la tensión arterial. La frecuencia cardiaca fetal también debe controlarse continuamente y es muy aconsejable la monitorización fetal electrónica.

Es extremadamente importante evitar la compresión aortocava por el útero grávido durante la administración del bloqueo regional a parturientas. Para ello, debe mantenerse a la paciente en decúbito lateral izquierdo o puede colocarse un rollo de manta o un saco de arena debajo de la cadera derecha y desplazar el útero grávido hacia la izquierda.

La anestesia raquídea puede alterar las fuerzas del parto a través de cambios en la contractilidad uterina o en los esfuerzos expulsivos maternos. También se ha descrito que la anestesia raquídea prolonga la segunda fase del parto al eliminar el impulso reflejo de la parturienta de agacharse o al interferir con la función motora. El uso de anestesia obstétrica puede aumentar la necesidad de asistencia con fórceps.

El uso de algunos fármacos anestésicos locales durante el parto puede ir seguido de una disminución de la fuerza y el tono muscular durante el primer o segundo día de vida. Esto no se ha descrito con la bupivacaína.

Se han notificado casos de parada cardiaca durante el uso de clorhidrato de bupivacaína en solución inyectable de dextrosa, USP 0,75% para anestesia epidural en pacientes obstétricas. El prospecto de Bupivacaine Hydrochloride in Dextrose Injection, USP hydrochloride for epidural, nerve block, etc., contiene un análisis más completo de la preparación y el tratamiento de este problema. Estos casos son compatibles con toxicidad sistémica tras la inyección intravascular no intencionada de las dosis mucho mayores recomendadas para anestesia epidural y no han ocurrido dentro del rango de dosis de clorhidrato de bupivacaína al 0,75% recomendado para anestesia espinal en obstetricia. Por lo tanto, no se recomienda la concentración de 0,75% de clorhidrato de bupivacaína en inyección de dextrosa, USP para la anestesia epidural obstétrica.

El clorhidrato de bupivacaína en inyección de dextrosa, USP, se recomienda para la anestesia espinal en obstetricia.

Madres lactantes

Se ha notificado que la bupivacaína se excreta en la leche humana, lo que sugiere que el lactante podría estar teóricamente expuesto a una dosis del fármaco. Debido a la posibilidad de que se produzcan reacciones adversas graves a la bupivacaína en lactantes, debe decidirse si se interrumpe la lactancia o no se administra bupivacaína, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

Uso pediátrico

Hasta que se adquiera más experiencia en pacientes menores de 18 años, no se recomienda la administración de Clorhidrato de Bupivacaína en Dextrosa Inyectable, USP en este grupo de edad.

Uso geriátrico

Los pacientes mayores de 65 años, especialmente los hipertensos, pueden presentar un mayor riesgo de hipotensión durante la anestesia raquídea con clorhidrato de bupivacaína en inyección de dextrosa, USP.

Los pacientes de edad avanzada pueden requerir dosis más bajas de clorhidrato de bupivacaína en inyección de dextrosa, USP.

En estudios clínicos, se han observado diferencias en diversos parámetros farmacocinéticos entre pacientes ancianos y jóvenes.

Se sabe que este producto se excreta sustancialmente por el riñón, y el riesgo de reacciones tóxicas a este medicamento puede ser mayor en pacientes con función renal alterada. Dado que los pacientes de edad avanzada son más propensos a tener una función renal disminuida, se debe tener cuidado en la selección de la dosis, y puede ser útil monitorizar la función renal.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones a la bupivacaína son características de las asociadas a otros anestésicos locales de tipo amida. Los efectos adversos agudos más frecuentes que exigen medidas inmediatas tras la administración de anestesia raquídea son la hipotensión debida a la pérdida del tono simpático y la parálisis respiratoria o subventilación debida a la extensión cefálica del nivel motor de la anestesia. Si no se tratan, pueden provocar una parada cardiaca. Además, las convulsiones relacionadas con la dosis y el colapso cardiovascular pueden ser consecuencia de una disminución de la tolerancia, de una rápida absorción desde el lugar de inyección o de la inyección intravascular involuntaria de una solución anestésica local. Los factores que influyen en la unión a proteínas plasmáticas, como la acidosis, las enfermedades sistémicas que alteran la producción de proteínas o la competencia de otros fármacos por los sitios de unión a proteínas, pueden disminuir la tolerancia individual.

Sistema respiratorio: Puede observarse parálisis respiratoria o hipoventilación como resultado de la extensión hacia arriba del nivel de anestesia espinal y puede conducir a un paro cardíaco hipóxico secundario si no se trata. La medicación preanestésica, los analgésicos y sedantes intraoperatorios, así como la manipulación quirúrgica, pueden contribuir a la subventilación. Por lo general, esto se observará a los pocos minutos de la inyección de la solución anestésica espinal, pero debido a los diferentes tiempos máximos de inicio, el uso de diferentes fármacos intercurrentes y la manipulación quirúrgica, puede ocurrir en cualquier momento durante la cirugía o el período de recuperación inmediata.

Sistema cardiovascular: La hipotensión debida a la pérdida del tono simpático es una extensión comúnmente encontrada de la farmacología clínica de la anestesia espinal. Esto se observa con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada, particularmente en aquellos con hipertensión, y en pacientes con disminución del volumen sanguíneo, disminución del volumen de líquido intersticial, diseminación cefálica del anestésico local y/u obstrucción mecánica del retorno venoso. Las náuseas y los vómitos se asocian frecuentemente a episodios hipotensivos tras la administración de anestesia raquídea. Las dosis altas, o la inyección intravascular inadvertida, pueden dar lugar a niveles plasmáticos elevados y a la depresión del miocardio asociada, disminución del gasto cardíaco, bradicardia, bloqueo cardíaco, arritmias ventriculares y, posiblemente, parada cardíaca.

SNC: La parálisis respiratoria o subventilación secundaria a la extensión cefálica del nivel de anestesia raquídea (ver Sistema Respiratorio) y la hipotensión por la misma razón (ver Sistema Cardiovascular) son las dos observaciones adversas relacionadas con el SNC más comúnmente encontradas y que exigen contramedidas inmediatas.

Las dosis altas o la inyección intravascular inadvertida pueden dar lugar a niveles plasmáticos elevados y toxicidad del SNC relacionada, caracterizada por excitación y/o depresión. Puede aparecer inquietud, ansiedad, mareos, acúfenos, visión borrosa o temblores, que pueden derivar en convulsiones. Sin embargo, la excitación puede ser transitoria o estar ausente, siendo la depresión la primera manifestación de una reacción adversa. Esto puede ir seguido rápidamente de somnolencia que se funde en inconsciencia y parada respiratoria.

Neurológicas: La incidencia de reacciones neurológicas adversas asociadas al uso de anestésicos locales puede estar relacionada con la dosis total de anestésico local administrado y también depende del fármaco concreto utilizado, la vía de administración y el estado físico del paciente. Muchos de estos efectos pueden estar relacionados con las técnicas anestésicas locales, con o sin contribución del fármaco.

Los efectos neurológicos tras la anestesia raquídea pueden incluir pérdida de la sensibilidad perineal y de la función sexual; anestesia persistente, parestesia, debilidad y parálisis de las extremidades inferiores y pérdida del control de los esfínteres, todo lo cual puede tener una recuperación lenta, incompleta o nula; hipotensión, bloqueo medular alto o total; retención urinaria; dolor de cabeza; dolor de espalda; meningitis séptica, meningismo; aracnoiditis; ralentización del parto; aumento de la incidencia de partos con fórceps; escalofríos; parálisis de los nervios craneales debido a la tracción sobre los nervios por la pérdida de líquido cefalorraquídeo; e incontinencia fecal y urinaria.

Alérgicas: Las reacciones de tipo alérgico son raras y pueden producirse como resultado de la sensibilidad al anestésico local. Estas reacciones se caracterizan por signos como urticaria, prurito, eritema, edema angioneurótico (incluyendo edema laríngeo), taquicardia, estornudos, náuseas, vómitos, mareos, síncope, sudoración excesiva, temperatura elevada y, posiblemente, sintomatología de tipo anafilactoide (incluyendo hipotensión grave). Se ha descrito sensibilidad cruzada entre miembros del grupo de anestésicos locales de tipo amida. No se ha establecido definitivamente la utilidad del cribado de la sensibilidad.

Otros: Durante la anestesia raquídea pueden producirse náuseas y vómitos.

SOBREDOSAGE

Las urgencias agudas por anestésicos locales suelen estar relacionadas con los niveles plasmáticos elevados que se encuentran durante el uso terapéutico o con la infraventilación (y quizás apnea) secundaria a la extensión ascendente de la anestesia espinal. La hipotensión suele producirse durante la aplicación de la anestesia raquídea debido a la relajación del tono simpático y, en ocasiones, a la obstrucción mecánica del retorno venoso.

Manejo de las urgencias anestésicas locales

La primera consideración es la prevención, que se consigue mejor mediante una monitorización cuidadosa y constante de las constantes vitales cardiovasculares y respiratorias y del estado de consciencia del paciente después de cada inyección de anestesia local. A la primera señal de cambio, debe administrarse oxígeno.

El primer paso en el manejo de las reacciones tóxicas sistémicas, así como de la hipoventilación o apnea debidas a una espina dorsal alta o total, consiste en la atención inmediata al establecimiento y mantenimiento de una vía aérea permeable y una ventilación asistida o controlada eficaz con oxígeno al 100% con un sistema de administración capaz de permitir una presión positiva inmediata en la vía aérea mediante mascarilla. Esto puede prevenir las convulsiones si aún no se han producido.

Si es necesario, utilice fármacos para controlar las convulsiones. Una inyección intravenosa en bolo de 50 mg a 100 mg de succinilcolina paralizará al paciente sin deprimir los sistemas nervioso central o cardiovascular y facilitará la ventilación. Una dosis intravenosa en bolo de 5 mg a 10 mg de diazepam o de 50 mg a 100 mg de tiopental permitirá la ventilación y contrarrestará la estimulación del SNC, pero estos fármacos también deprimen el SNC y la función respiratoria y cardiaca, aumentan la depresión postictal y pueden provocar apnea. Los barbitúricos intravenosos, los agentes anticonvulsivantes o los relajantes musculares sólo deben ser administrados por personas familiarizadas con su uso. Inmediatamente después de la instauración de estas medidas ventilatorias, debe evaluarse la adecuación de la circulación. El tratamiento de apoyo de la depresión circulatoria puede requerir la administración de fluidos intravenosos y, cuando sea apropiado, un vasopresor dictado por la situación clínica (como efedrina o epinefrina para aumentar la fuerza contráctil miocárdica).

La hipotensión debida a la relajación simpática puede tratarse administrando líquidos intravenosos (como solución salina isotónica o solución de Ringer lactato), en un intento de aliviar la obstrucción mecánica del retorno venoso, o utilizando vasopresores (como la efedrina, que aumenta la fuerza de las contracciones miocárdicas) y, si está indicado, administrando expansores plasmáticos o sangre total.

La intubación endotraqueal, empleando fármacos y técnicas familiares para el clínico, puede estar indicada tras la administración inicial de oxígeno por mascarilla si se encuentran dificultades para mantener una vía aérea permeable, o si está indicado un soporte ventilatorio prolongado (asistido o controlado).

Datos clínicos recientes de pacientes que experimentaron convulsiones inducidas por anestésicos locales demostraron el rápido desarrollo de hipoxia, hipercarbia y acidosis con bupivacaína en el minuto siguiente al inicio de las convulsiones. Estas observaciones sugieren que el consumo de oxígeno y la producción de dióxido de carbono aumentan considerablemente durante las convulsiones provocadas por anestésicos locales y subrayan la importancia de una ventilación inmediata y eficaz con oxígeno que pueda evitar la parada cardiaca.

Si no se trata inmediatamente, las convulsiones con hipoxia, hipercarbia y acidosis simultáneas más la depresión miocárdica por los efectos directos del anestésico local pueden provocar arritmias cardíacas, bradicardia, asistolia, fibrilación ventricular o paro cardíaco. Pueden producirse anormalidades respiratorias, incluyendo apnea. La subventilación o la apnea debidas a una espinal alta o total pueden producir estos mismos signos y también provocar una parada cardiaca si no se instaura un soporte ventilatorio. Si se produce una parada cardiaca, deben instaurarse medidas estándar de reanimación cardiopulmonar y mantenerse durante un periodo prolongado si es necesario. Se ha informado de recuperación tras esfuerzos de reanimación prolongados.

La posición supina es peligrosa en mujeres embarazadas a término debido a la compresión aortocava por el útero grávido. Por lo tanto, durante el tratamiento de la toxicidad sistémica, la hipotensión materna o la bradicardia fetal tras un bloqueo regional, la parturienta debe mantenerse en decúbito lateral izquierdo si es posible, o desplazar manualmente el útero fuera de los grandes vasos.

La dosis media de bupivacaína en monos rhesus fue de 4,4 mg/kg con una concentración plasmática arterial media de 4,5 mcg/mL.