Carcinogénese, mutagénese e comprometimento da fertilidade

Não foram efectuados estudos a longo prazo em animais para avaliar o potencial carcinogénico do cloridrato de bupivacaína. O potencial mutagénico e o efeito sobre a fertilidade do cloridrato de bupivacaína não foram determinados.

Gravidez

Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. O Cloridrato de Bupivacaína em Injeção de Dextrose, USP deve ser utilizado durante a gravidez apenas se o potencial benefício justificar o potencial risco para o feto. O cloridrato de bupivacaína produziu toxicidade para o desenvolvimento quando administrado por via subcutânea a ratas e coelhas grávidas em doses clinicamente relevantes. Este facto não exclui a utilização de Cloridrato de Bupivacaína em Injeção de Dextrose, USP a termo para anestesia ou analgesia obstétrica.

O cloridrato de bupivacaína foi administrado por via subcutânea a ratos em doses de 4,4, 13,3 e 40 mg/kg e a coelhos em doses de 1,3, 5,8 e 22,2 mg/kg durante o período de organogénese (implantação até ao fecho do palato duro). As doses elevadas são aproximadamente 30 vezes superiores à dose humana máxima recomendada (MRHD) de 12 mg/dia numa base de mg dose/m 2 de área de superfície corporal (BSA). Não foram observados efeitos embriofetais em ratos com a dose elevada que causou um aumento da letalidade materna. Na ausência de toxicidade materna, observou-se um aumento da mortalidade embrionária em coelhos com a dose elevada, sendo o nível de efeitos adversos fetais não observados aproximadamente 8 vezes superior ao MRHD com base na BSA.

Num estudo de desenvolvimento pré e pós-natal de ratos (dosagem desde a implantação até ao desmame) realizado com doses subcutâneas de 4,4, 13,3 e 40 mg/kg, foi observada uma diminuição da sobrevivência dos cachorros com a dose elevada. A dose elevada é aproximadamente 30 vezes superior à MRHD diária de 12 mg/dia numa base BSA.

Trabalho de parto e parto

A raquianestesia tem um uso reconhecido durante o trabalho de parto e o parto. O cloridrato de bupivacaína, quando administrado corretamente, por via epidural em doses 10 a 12 vezes superiores à quantidade utilizada na raquianestesia, tem sido utilizado para analgesia e anestesia obstétrica sem evidência de efeitos adversos no feto.

A hipotensão materna tem resultado da anestesia regional. Os anestésicos locais produzem vasodilatação ao bloquear os nervos simpáticos. A elevação das pernas da paciente e o seu posicionamento sobre o lado esquerdo ajudam a evitar a diminuição da pressão arterial. A frequência cardíaca fetal também deve ser monitorizada continuamente, sendo altamente aconselhável a monitorização fetal eletrónica.

É extremamente importante evitar a compressão aortocaval pelo útero grávido durante a administração de bloqueios regionais em parturientes. Para isso, a paciente deve ser mantida em decúbito lateral esquerdo ou um rolo de cobertor ou saco de areia pode ser colocado sob o quadril direito e o útero grávido deslocado para a esquerda.

A raquianestesia pode alterar as forças do parto através de alterações na contratilidade uterina ou nos esforços expulsivos maternos. Também foi relatado que a raquianestesia prolonga o segundo estágio do trabalho de parto, removendo o impulso reflexo da parturiente de se abaixar ou interferindo na função motora. O uso de anestesia obstétrica pode aumentar a necessidade de assistência com fórceps.

A utilização de alguns fármacos anestésicos locais durante o trabalho de parto e o parto pode ser acompanhada por uma diminuição da força e do tónus muscular no primeiro ou segundo dia de vida. Este facto não foi relatado com a bupivacaína.

Foram notificados casos de paragem cardíaca durante a utilização de Cloridrato de Bupivacaína em Injeção de Dextrose, USP, solução a 0,75% para anestesia epidural em doentes obstétricas. O folheto informativo do Cloridrato de Bupivacaína em Injeção de Dextrose, USP para anestesia epidural, bloqueio de nervos, etc., contém uma discussão mais completa sobre a preparação e a gestão deste problema. Estes casos são compatíveis com toxicidade sistémica após injeção intravascular não intencional das doses muito maiores recomendadas para anestesia epidural e não ocorreram dentro do intervalo de doses de cloridrato de bupivacaína a 0,75% recomendado para anestesia espinal em obstetrícia. A concentração de 0,75% de Cloridrato de Bupivacaína em Injeção de Dextrose, USP não é, portanto, recomendada para anestesia epidural obstétrica.

O Cloridrato de Bupivacaína em Injeção de Dextrose, USP é recomendado para anestesia espinal em obstetrícia.

Mães que amamentam

Foi relatado que a bupivacaína é excretada no leite humano, o que sugere que o lactente pode, teoricamente, ser exposto a uma dose do medicamento. Devido ao potencial de reacções adversas graves da bupivacaína em lactentes, deve ser tomada a decisão de interromper a amamentação ou não administrar bupivacaína, tendo em conta a importância do medicamento para a mãe.

Uso pediátrico

Até que seja adquirida mais experiência em doentes com menos de 18 anos, não é recomendada a administração de Cloridrato de Bupivacaína em Injeção de Dextrose, USP neste grupo etário.

Utilização geriátrica

Os doentes com mais de 65 anos, particularmente os hipertensos, podem correr um risco acrescido de desenvolver hipotensão durante a raquianestesia com Cloridrato de Bupivacaína em Injeção de Dextrose, USP.

Os doentes idosos podem necessitar de doses mais baixas de Cloridrato de Bupivacaína em Injeção de Dextrose, USP.

Em estudos clínicos, foram observadas diferenças em vários parâmetros farmacocinéticos entre doentes idosos e jovens.

Sabe-se que este produto é substancialmente excretado pelos rins, pelo que o risco de reacções tóxicas a este medicamento pode ser maior em doentes com função renal comprometida. Dado que os doentes idosos são mais susceptíveis de ter uma função renal diminuída, deve ter-se cuidado na seleção da dose e pode ser útil monitorizar a função renal.

REACÇÕES ADVERSAS

As reacções à bupivacaína são características das associadas a outros anestésicos locais do tipo amida. As experiências adversas agudas mais frequentes que exigem medidas imediatas após a administração de raquianestesia são a hipotensão devido à perda do tónus simpático e a paralisia respiratória ou subventilação devido à extensão cefálica do nível motor da anestesia. Se não forem tratadas, estas situações podem conduzir a paragem cardíaca. Além disso, as convulsões relacionadas com a dose e o colapso cardiovascular podem resultar da diminuição da tolerância, da rápida absorção a partir do local da injeção ou da injeção intravascular não intencional de uma solução de anestésico local. Os factores que influenciam a ligação às proteínas plasmáticas, como a acidose, as doenças sistémicas que alteram a produção de proteínas ou a competição de outros fármacos pelos locais de ligação às proteínas, podem diminuir a tolerância individual.

Sistema respiratório: A paralisia respiratória ou a subventilação podem ser observadas como resultado da extensão para cima do nível de raquianestesia e podem levar a uma paragem cardíaca hipóxica secundária se não forem tratadas. A medicação pré-anestésica, os analgésicos e sedativos intra-operatórios, bem como a manipulação cirúrgica, podem contribuir para a subventilação. Normalmente, esta situação é observada alguns minutos após a injeção da solução anestésica espinal, mas, devido aos diferentes tempos máximos de início, à utilização de medicamentos intercorrentes e à manipulação cirúrgica, pode ocorrer em qualquer altura durante a cirurgia ou no período de recuperação imediata.

Sistema cardiovascular: A hipotensão devido à perda do tónus simpático é uma extensão comum da farmacologia clínica da raquianestesia. Esta situação é mais frequentemente observada em doentes idosos, particularmente nos hipertensos, e em doentes com volume sanguíneo reduzido, volume de fluido intersticial reduzido, disseminação cefálica do anestésico local e/ou obstrução mecânica do retorno venoso. As náuseas e os vómitos estão frequentemente associados a episódios de hipotensão após a administração de raquianestesia. Doses elevadas ou injeção intravascular inadvertida podem conduzir a níveis plasmáticos elevados e depressão do miocárdio, diminuição do débito cardíaco, bradicardia, bloqueio cardíaco, arritmias ventriculares e, possivelmente, paragem cardíaca.

SNC: A paralisia respiratória ou a subventilação secundária à propagação cefálica do nível de raquianestesia (ver Sistema respiratório) e a hipotensão pelo mesmo motivo (ver Sistema cardiovascular) são as duas observações adversas mais frequentes relacionadas com o SNC que exigem medidas imediatas.

Doses elevadas ou injeção intravascular inadvertida podem provocar níveis plasmáticos elevados e toxicidade para o SNC caracterizada por excitação e/ou depressão. Podem ocorrer inquietação, ansiedade, tonturas, zumbidos, visão turva ou tremores, que podem evoluir para convulsões. No entanto, a excitação pode ser transitória ou ausente, sendo a depressão a primeira manifestação de uma reação adversa. Esta pode ser rapidamente seguida de sonolência que se funde em inconsciência e paragem respiratória.

Neurológicas: A incidência de reacções neurológicas adversas associadas à utilização de anestésicos locais pode estar relacionada com a dose total de anestésico local administrada e depende também do fármaco específico utilizado, da via de administração e do estado físico do doente. Muitos destes efeitos podem estar relacionados com as técnicas de anestesia local, com ou sem a contribuição do fármaco.

Os efeitos neurológicos após a raquianestesia podem incluir a perda da sensibilidade perineal e da função sexual; anestesia persistente, parestesia, fraqueza e paralisia das extremidades inferiores e perda do controlo dos esfíncteres, que podem ter uma recuperação lenta, incompleta ou nula; hipotensão, bloqueio espinal alto ou total; retenção urinária; cefaleias; lombalgias; meningite séptica, meningismo; aracnoidite; abrandamento do trabalho de parto; aumento da incidência de partos com fórceps; tremores; paralisia dos nervos cranianos devido à tração dos nervos por perda de líquido cefalorraquidiano; e incontinência fecal e urinária.

Alérgicas: As reacções do tipo alérgico são raras e podem ocorrer como resultado da sensibilidade ao anestésico local. Estas reacções são caracterizadas por sinais como urticária, prurido, eritema, edema angioneurótico (incluindo edema da laringe), taquicardia, espirros, náuseas, vómitos, tonturas, síncope, transpiração excessiva, temperatura elevada e, possivelmente, sintomatologia do tipo anafilactóide (incluindo hipotensão grave). Foi registada uma sensibilidade cruzada entre membros do grupo dos anestésicos locais do tipo amida. A utilidade do rastreio da sensibilidade não foi definitivamente estabelecida.

Outros: Podem ocorrer náuseas e vómitos durante a anestesia espinal.

OVERDOSAGEM

As emergências agudas causadas pelos anestésicos locais estão geralmente relacionadas com níveis plasmáticos elevados encontrados durante a utilização terapêutica ou com a subventilação (e talvez apneia) secundária à extensão ascendente da raquianestesia. A hipotensão é comum durante a realização da raquianestesia devido ao relaxamento do tónus simpático e, por vezes, à obstrução mecânica contributiva do retorno venoso.

Gestão de emergências de anestesia local

A primeira consideração é a prevenção, que é melhor conseguida através da monitorização cuidadosa e constante dos sinais vitais cardiovasculares e respiratórios e do estado de consciência do doente após cada injeção de anestésico local. Ao primeiro sinal de alteração, deve ser administrado oxigénio.

O primeiro passo no tratamento das reacções tóxicas sistémicas, bem como da subventilação ou apneia devido a uma coluna vertebral alta ou total, consiste em prestar atenção imediata ao estabelecimento e manutenção de uma via aérea desobstruída e de uma ventilação assistida ou controlada eficaz com oxigénio a 100%, com um sistema de distribuição capaz de permitir uma pressão positiva imediata nas vias aéreas através de uma máscara. Esta medida pode evitar convulsões, se estas ainda não tiverem ocorrido.

Se necessário, utilizar fármacos para controlar as convulsões. Uma injeção intravenosa em bolus de 50 mg a 100 mg de succinilcolina paralisará o doente sem deprimir o sistema nervoso central ou cardiovascular e facilitará a ventilação. Uma dose intravenosa em bolus de 5 mg a 10 mg de diazepam ou de 50 mg a 100 mg de tiopental permitirá a ventilação e contrariará a estimulação do SNC, mas estes fármacos também deprimem o SNC, a função respiratória e cardíaca, aumentam a depressão pós-ictal e podem resultar em apneia. Barbitúricos intravenosos, agentes anticonvulsivantes ou relaxantes musculares só devem ser administrados por pessoas familiarizadas com o seu uso. Imediatamente após a instituição destas medidas ventilatórias, deve ser avaliada a adequação da circulação. O tratamento de suporte da depressão circulatória pode exigir a administração de fluidos intravenosos e, quando apropriado, um vasopressor ditado pela situação clínica (como a efedrina ou a epinefrina para aumentar a força contrátil do miocárdio).

A hipotensão devida ao relaxamento simpático pode ser gerida através da administração de fluidos intravenosos (como soro fisiológico isotónico ou solução de Ringer com lactato), numa tentativa de aliviar a obstrução mecânica do retorno venoso, ou através da utilização de vasopressores (como a efedrina, que aumenta a força das contracções do miocárdio) e, se indicado, através da administração de expansores plasmáticos ou sangue total.

A intubação endotraqueal, utilizando fármacos e técnicas familiares ao clínico, pode ser indicada após a administração inicial de oxigénio por máscara, se houver dificuldade em manter uma via aérea desobstruída ou se for indicado um suporte ventilatório prolongado (assistido ou controlado).

Dados clínicos recentes de doentes que sofreram convulsões induzidas por anestésicos locais demonstraram o rápido desenvolvimento de hipoxia, hipercarbia e acidose com bupivacaína no espaço de um minuto após o início das convulsões. Estas observações sugerem que o consumo de oxigénio e a produção de dióxido de carbono estão muito aumentados durante as convulsões provocadas por anestésicos locais e sublinham a importância de uma ventilação imediata e eficaz com oxigénio, que pode evitar uma paragem cardíaca.

Se não forem tratadas imediatamente, as convulsões com hipoxia, hipercarbia e acidose simultâneas, bem como a depressão do miocárdio devido aos efeitos directos do anestésico local, podem resultar em arritmias cardíacas, bradicardia, assistolia, fibrilhação ventricular ou paragem cardíaca. Podem ocorrer anomalias respiratórias, incluindo apneia. A subventilação ou apneia devido a uma coluna vertebral alta ou total pode produzir estes mesmos sinais e também levar a uma paragem cardíaca se não for instituído um suporte ventilatório. Se ocorrer uma paragem cardíaca, devem ser instituídas medidas normais de reanimação cardiopulmonar e mantidas durante um período prolongado, se necessário. Foi registada uma recuperação após esforços de reanimação prolongados.

A posição supina é perigosa em mulheres grávidas a termo devido à compressão aortocaval pelo útero gravídico. Por conseguinte, durante o tratamento da toxicidade sistémica, hipotensão materna ou bradicardia fetal após um bloqueio regional, a parturiente deve ser mantida na posição de decúbito lateral esquerdo, se possível, ou deve ser realizada a deslocação manual do útero para fora dos grandes vasos.

A dose convulsiva média de bupivacaína em macacos rhesus foi de 4,4 mg/kg com uma concentração plasmática arterial média de 4,5 mcg/mL.