Carcinogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité

Aucune étude à long terme n'a été menée chez l'animal pour évaluer le potentiel cancérogène du chlorhydrate de bupivacaïne. Le potentiel mutagène et l'effet sur la fertilité du chlorhydrate de bupivacaïne n'ont pas été déterminés.

Grossesse

Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Le Chlorhydrate de bupivacaïne dans du dextrose injectable, USP ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus. Le chlorhydrate de bupivacaïne a entraîné une toxicité pour le développement lorsqu'il a été administré par voie sous-cutanée à des rates et des lapines gravides à des doses cliniquement pertinentes. Cela n'exclut pas l'utilisation du Chlorhydrate de bupivacaïne dans du dextrose injectable, USP à terme pour l'anesthésie ou l'analgésie obstétricale.

Le chlorhydrate de bupivacaïne a été administré par voie sous-cutanée à des rats à des doses de 4,4, 13,3 et 40 mg/kg et à des lapins à des doses de 1,3, 5,8 et 22,2 mg/kg pendant la période d'organogenèse (de l'implantation à la fermeture du palais dur). Les doses élevées sont environ 30 fois supérieures à la dose journalière maximale recommandée pour l'homme (MRHD) de 12 mg/jour sur la base d'une dose en mg/m 2 de surface corporelle (BSA). Aucun effet embryo-fœtal n'a été observé chez les rats à la dose élevée qui a entraîné une augmentation de la létalité maternelle. Une augmentation de la mortalité embryonnaire a été observée chez les lapins à la dose élevée en l'absence de toxicité maternelle, la dose sans effet indésirable observé sur le fœtus étant environ 8 fois supérieure à la DMRH sur la base de la surface corporelle.

Dans une étude sur le développement pré et post-natal du rat (de l'implantation au sevrage) menée à des doses sous-cutanées de 4,4, 13,3 et 40 mg/kg, une diminution de la survie des petits a été observée à la dose la plus élevée. La dose élevée est environ 30 fois supérieure à la DMRH de 12 mg/jour sur la base de la BSA.

Travail et accouchement

L'anesthésie rachidienne est reconnue pour son utilisation pendant le travail et l'accouchement. Le chlorhydrate de bupivacaïne, lorsqu'il est administré correctement par voie péridurale à des doses 10 à 12 fois supérieures à celles utilisées pour la rachianesthésie, a été utilisé pour l'analgésie et l'anesthésie obstétricales sans qu'aucun effet indésirable sur le fœtus n'ait été mis en évidence.

L'anesthésie régionale a entraîné une hypotension maternelle. Les anesthésiques locaux produisent une vasodilatation en bloquant les nerfs sympathiques. Le fait de surélever les jambes de la patiente et de la positionner sur le côté gauche permet d'éviter les baisses de tension artérielle. Le rythme cardiaque du fœtus doit également être surveillé en permanence et la surveillance électronique du fœtus est fortement conseillée.

Il est extrêmement important d'éviter la compression aortocave par l'utérus gravide lors de l'administration d'un bloc régional aux parturientes. Pour ce faire, la patiente doit être maintenue en décubitus latéral gauche ou un rouleau de couverture ou un sac de sable peut être placé sous la hanche droite et l'utérus gravide déplacé vers la gauche.

L'anesthésie rachidienne peut modifier les forces de la parturition en modifiant la contractilité utérine ou les efforts d'expulsion de la mère. Il a également été rapporté que l'anesthésie rachidienne prolongeait la deuxième phase du travail en supprimant le besoin réflexe de la parturiente de se baisser ou en interférant avec la fonction motrice. L'utilisation de l'anesthésie obstétricale peut augmenter la nécessité d'une assistance par forceps.

L'utilisation de certains anesthésiques locaux pendant le travail et l'accouchement peut être suivie d'une diminution de la force et du tonus musculaire pendant le premier ou les deux premiers jours de vie. Ce phénomène n'a pas été rapporté avec la bupivacaïne.

Des cas d'arrêt cardiaque ont été signalés lors de l'utilisation de la solution de chlorhydrate de bupivacaïne dans du dextrose injectable, USP 0,75 % pour l'anesthésie péridurale chez des patientes obstétricales. La notice du chlorhydrate de bupivacaïne dans du dextrose injectable, USP, pour l'anesthésie péridurale, le bloc nerveux, etc. Ces cas sont compatibles avec une toxicité systémique consécutive à une injection intravasculaire involontaire des doses beaucoup plus importantes recommandées pour l'anesthésie péridurale et ne se sont pas produits dans l'intervalle des doses de chlorhydrate de bupivacaïne à 0,75 % recommandées pour l'anesthésie rachidienne en obstétrique. La concentration de 0,75 % de chlorhydrate de bupivacaïne dans du dextrose injectable, USP, n'est donc pas recommandée pour l'anesthésie péridurale en obstétrique.

Le Chlorhydrate de bupivacaïne dans du dextrose injectable, USP est recommandé pour l'anesthésie rachidienne en obstétrique.

Allaitement

Il a été rapporté que la bupivacaïne est excrétée dans le lait maternel, ce qui suggère que l'enfant allaité pourrait théoriquement être exposé à une dose du médicament. En raison du risque d'effets indésirables graves de la bupivacaïne chez les nourrissons, il convient de décider d'interrompre l'allaitement ou de ne pas administrer de bupivacaïne, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Utilisation en pédiatrie

Jusqu'à ce que l'on ait acquis plus d'expérience chez les patients de moins de 18 ans, l'administration du Chlorhydrate de bupivacaïne dans du dextrose injectable, USP dans ce groupe d'âge n'est pas recommandée.

Utilisation en gériatrie

Les patients de plus de 65 ans, en particulier ceux qui souffrent d'hypertension, peuvent présenter un risque accru d'hypotension lorsqu'ils subissent une anesthésie rachidienne avec le Chlorhydrate de bupivacaïne dans du dextrose injectable, USP.

Les personnes âgées peuvent avoir besoin de doses plus faibles de Chlorhydrate de bupivacaïne dans du dextrose injectable, USP.

Dans les études cliniques, des différences dans divers paramètres pharmacocinétiques ont été observées entre les patients âgés et les patients plus jeunes.

On sait que ce produit est en grande partie excrété par les reins et que le risque de réactions toxiques à ce médicament peut être plus élevé chez les patients dont la fonction rénale est altérée. Les patients âgés étant plus susceptibles d'avoir une fonction rénale diminuée, il convient d'être prudent dans le choix de la dose et il peut être utile de surveiller la fonction rénale.

LES EFFETS INDÉSIRABLES

Les réactions à la bupivacaïne sont caractéristiques de celles associées à d'autres anesthésiques locaux de type amide. Les effets indésirables aigus les plus fréquemment rencontrés, qui exigent des mesures immédiates après l'administration d'une anesthésie rachidienne, sont l'hypotension due à la perte du tonus sympathique et la paralysie respiratoire ou la sous-ventilation due à l'extension céphalique du niveau moteur de l'anesthésie. Ces phénomènes peuvent entraîner un arrêt cardiaque s'ils ne sont pas traités. En outre, des convulsions liées à la dose et un collapsus cardiovasculaire peuvent résulter d'une diminution de la tolérance, d'une absorption rapide à partir du site d'injection ou d'une injection intravasculaire involontaire d'une solution d'anesthésique local. Des facteurs influençant la liaison aux protéines plasmatiques, tels que l'acidose, les maladies systémiques qui modifient la production de protéines ou la concurrence d'autres médicaments pour les sites de liaison aux protéines, peuvent diminuer la tolérance individuelle.

Système respiratoire : Une paralysie respiratoire ou une sous-ventilation peut être observée à la suite d'une extension vers le haut du niveau de l'anesthésie rachidienne et peut entraîner un arrêt cardiaque hypoxique secondaire si elle n'est pas traitée. Les médicaments préanesthésiques, les analgésiques et les sédatifs peropératoires, ainsi que les manipulations chirurgicales, peuvent contribuer à la sous-ventilation. Celle-ci est généralement constatée dans les minutes qui suivent l'injection de la solution d'anesthésie rachidienne, mais en raison des différents délais d'action maximale, de l'utilisation de médicaments intercurrents et des différentes manipulations chirurgicales, elle peut se produire à tout moment de l'intervention chirurgicale ou de la période de rétablissement immédiat.

Système cardiovasculaire : L'hypotension due à la perte du tonus sympathique est une extension couramment rencontrée de la pharmacologie clinique de la rachianesthésie. Ce phénomène est plus fréquemment observé chez les patients âgés, en particulier ceux souffrant d'hypertension, et chez les patients présentant une diminution du volume sanguin, une diminution du volume du liquide interstitiel, une diffusion céphalique de l'anesthésique local et/ou une obstruction mécanique du retour veineux. Les nausées et les vomissements sont fréquemment associés à des épisodes d'hypotension après l'administration d'une anesthésie rachidienne. Des doses élevées ou une injection intravasculaire accidentelle peuvent entraîner des taux plasmatiques élevés et la dépression du myocarde qui en découle, une diminution du débit cardiaque, une bradycardie, un bloc cardiaque, des arythmies ventriculaires et, éventuellement, un arrêt cardiaque.

SNC : La paralysie respiratoire ou la sous-ventilation secondaire à l'extension céphalique du niveau d'anesthésie rachidienne (voir système respiratoire) et l'hypotension pour la même raison (voir système cardiovasculaire) sont les deux effets indésirables liés au SNC les plus fréquemment rencontrés et qui exigent des mesures immédiates.

Des doses élevées ou une injection intravasculaire accidentelle peuvent entraîner des taux plasmatiques élevés et une toxicité pour le SNC caractérisée par une excitation et/ou une dépression. L'agitation, l'anxiété, les vertiges, les acouphènes, la vision floue ou les tremblements peuvent survenir et éventuellement évoluer vers des convulsions. Cependant, l'excitation peut être transitoire ou absente, la dépression étant la première manifestation d'un effet indésirable. Elle peut être rapidement suivie d'une somnolence se transformant en perte de conscience et en arrêt respiratoire.

Neurologiques : L'incidence des réactions neurologiques indésirables associées à l'utilisation d'anesthésiques locaux peut être liée à la dose totale d'anesthésique local administrée et dépend également du médicament utilisé, de la voie d'administration et de l'état physique du patient. Nombre de ces effets peuvent être liés aux techniques d'anesthésie locale, avec ou sans contribution du médicament.

Les effets neurologiques consécutifs à la rachianesthésie peuvent inclure la perte de la sensibilité périnéale et de la fonction sexuelle, une anesthésie persistante, une paresthésie, une faiblesse et une paralysie des extrémités inférieures, et une perte du contrôle du sphincter, tous ces effets pouvant avoir une récupération lente, incomplète ou inexistante ; hypotension, bloc spinal élevé ou total, rétention urinaire, maux de tête, maux de dos, méningite septique, méningisme, arachnoïdite, ralentissement du travail, augmentation de l'incidence des accouchements par forceps, frissons, paralysies des nerfs crâniens dues à la traction sur les nerfs en raison de la perte de liquide céphalo-rachidien, et incontinence fécale et urinaire.

Réactions allergiques : Les réactions de type allergique sont rares et peuvent résulter d'une sensibilité à l'anesthésique local. Ces réactions se caractérisent par des signes tels qu'urticaire, prurit, érythème, œdème angioneurotique (y compris œdème laryngé), tachycardie, éternuements, nausées, vomissements, vertiges, syncope, transpiration excessive, élévation de la température et, éventuellement, symptomatologie de type anaphylactoïde (y compris hypotension sévère). Une sensibilité croisée entre les membres du groupe des anesthésiques locaux de type amide a été rapportée. L'utilité d'un dépistage de la sensibilité n'a pas été définitivement établie.

Autres : Des nausées et des vomissements peuvent survenir au cours d'une anesthésie rachidienne.

SURDOSAGE

Les urgences aiguës dues aux anesthésiques locaux sont généralement liées aux taux plasmatiques élevés rencontrés lors de l'utilisation thérapeutique ou à la sous-ventilation (et éventuellement à l'apnée) secondaire à l'extension vers le haut de la rachianesthésie. L'hypotension est fréquemment rencontrée pendant la réalisation de la rachianesthésie en raison du relâchement du tonus sympathique et, parfois, d'une obstruction mécanique contribuant au retour veineux.

Prise en charge des urgences anesthésiques locales

La première considération est la prévention, qui est le mieux réalisée par une surveillance attentive et constante des signes vitaux cardiovasculaires et respiratoires et de l'état de conscience du patient après chaque injection d'anesthésique local. Au premier signe de changement, de l'oxygène doit être administré.

La première étape de la prise en charge des réactions toxiques systémiques, ainsi que de la sous-ventilation ou de l'apnée due à une colonne vertébrale haute ou totale, consiste à accorder une attention immédiate à l'établissement et au maintien d'une voie respiratoire libre et d'une ventilation assistée ou contrôlée efficace avec de l'oxygène à 100 % avec un système d'administration capable de permettre une pression positive immédiate des voies respiratoires au moyen d'un masque. Cela peut prévenir les convulsions si elles ne se sont pas déjà produites.

Si nécessaire, utilisez des médicaments pour contrôler les convulsions. Une injection intraveineuse en bolus de 50 mg à 100 mg de succinylcholine paralyse le patient sans déprimer le système nerveux central ou le système cardiovasculaire et facilite la ventilation. Un bolus intraveineux de 5 mg à 10 mg de diazépam ou de 50 mg à 100 mg de thiopental permet la ventilation et contrecarre la stimulation du SNC, mais ces médicaments dépriment également le SNC et les fonctions respiratoires et cardiaques, aggravent la dépression postictale et peuvent entraîner une apnée. Les barbituriques, les anticonvulsivants ou les relaxants musculaires intraveineux ne doivent être administrés que par des personnes familiarisées avec leur utilisation. Immédiatement après la mise en place de ces mesures ventilatoires, l'adéquation de la circulation doit être évaluée. Le traitement de soutien de la dépression circulatoire peut nécessiter l'administration de liquides intraveineux et, le cas échéant, d'un vasopresseur dicté par la situation clinique (comme l'éphédrine ou l'épinéphrine pour augmenter la force contractile du myocarde).

L'hypotension due au relâchement du système sympathique peut être traitée par l'administration de liquides intraveineux (tels que du sérum physiologique isotonique ou du soluté de Ringer lactate), afin de tenter de lever l'obstruction mécanique du retour veineux, ou par l'utilisation de vasopresseurs (tels que l'éphédrine qui augmente la force des contractions myocardiques) et, si cela est indiqué, par l'administration d'expanseurs plasmatiques ou de sang total.

L'intubation endotrachéale, utilisant des médicaments et des techniques familières au clinicien, peut être indiquée après l'administration initiale d'oxygène au masque en cas de difficulté à maintenir la perméabilité des voies aériennes ou si une assistance respiratoire prolongée (assistée ou contrôlée) est indiquée.

Des données cliniques récentes concernant des patients souffrant de convulsions induites par des anesthésiques locaux ont montré un développement rapide de l'hypoxie, de l'hypercarbie et de l'acidose avec la bupivacaïne dans la minute qui suit l'apparition des convulsions. Ces observations suggèrent que la consommation d'oxygène et la production de dioxyde de carbone sont fortement accrues pendant les convulsions sous anesthésie locale et soulignent l'importance d'une ventilation immédiate et efficace avec de l'oxygène, ce qui peut éviter un arrêt cardiaque.

Si elles ne sont pas traitées immédiatement, les convulsions accompagnées d'une hypoxie, d'une hypercarbie et d'une acidose simultanées, ainsi que d'une dépression myocardique due aux effets directs de l'anesthésique local, peuvent entraîner des arythmies cardiaques, une bradycardie, une asystolie, une fibrillation ventriculaire ou un arrêt cardiaque. Des anomalies respiratoires, y compris l'apnée, peuvent survenir. La sous-ventilation ou l'apnée due à une colonne vertébrale élevée ou totale peut produire ces mêmes signes et entraîner un arrêt cardiaque si une assistance respiratoire n'est pas mise en place. En cas d'arrêt cardiaque, des mesures de réanimation cardio-pulmonaire standard doivent être mises en place et maintenues pendant une période prolongée si nécessaire. Des cas de rétablissement ont été rapportés après des efforts de réanimation prolongés.

La position couchée est dangereuse chez les femmes enceintes à terme en raison de la compression aortocave par l'utérus gravide. Par conséquent, pendant le traitement de la toxicité systémique, de l'hypotension maternelle ou de la bradycardie fœtale à la suite d'un bloc régional, la parturiente doit être maintenue en décubitus latéral gauche si possible, ou un déplacement manuel de l'utérus hors des grands vaisseaux doit être effectué.

La dose moyenne de bupivacaïne pour la crise chez les singes rhésus était de 4,4 mg/kg avec une concentration plasmatique artérielle moyenne de 4,5 mcg/mL.